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基因測序

基因測序是一種新型基因檢測技術,能夠從血液或唾液中分析測定基因全序列,預測罹患多種疾病的可能性,如癌癥或白血病。 基因測序相關產品和技術已由實驗室研究演變到臨床使用,目前在眾多保健及醫(yī)療機構和體檢中心,都打出基因測序的廣告,但其使用的基因測序儀及相關診斷試劑和軟件,很多沒有經過醫(yī)療器械的注冊審批。對此,國務院有關部門高度重視。2014年2月,中國國家食藥監(jiān)管總局、國家衛(wèi)計委聯(lián)合發(fā)出通知,要求在相關準入標準、管理規(guī)范出臺以前,任何醫(yī)療機構不得開展基因測序臨床應用;已經開展的,要立即停止。

1 技術原理

  基因測序技術能鎖定個人病變基因,提前預防和治療。

  自上世紀90年代初,學界開始涉足“人類基因組計劃”。而傳統(tǒng)的測序方式是利用光學測序技術。用不同顏色的熒光標記四種不同的基因,然后用激光光源去捕捉熒光信號從而獲得待測基因的序列信息。

  雖然這種方法檢測可靠,但是價格不菲也是有目共睹的,一臺儀器的價格大約在50萬到75萬美元,而檢測一次的費用也高達5千到1萬美元。

  最新的基因測序儀中,芯片代替了傳統(tǒng)激光鏡頭、熒光染色劑等,芯片就是測序儀。

  通過半導體感應器,儀器對DNA復制時產生的離子流實現(xiàn)直接檢測。當試劑通過集成的流體通路進入芯片中,密布于芯片上的反應孔立即成為上百萬個微反應體系。

  這種技術組合,使研究人員能夠在短短2小時內獲取基因信息。而使用傳統(tǒng)的光學測序技術需等待數(shù)周乃至數(shù)月后才能得到結果。同時,檢測一次的費用也降到了最低1千美元。

2 操作設備

  過長的測序周期以及上萬美元的儀器成本,成了阻礙基因測序進入尋常百姓家的障礙。而運用新技術的基因測序儀大大降低了基因組測序的門檻,使得更多研究人員能夠使用這項技術開發(fā)多種應用。

  總部位于美國加州的生命技術公司(Life Technologies),最近正在中國推出臺式基因測序儀Ion Proton,并稱這款產品可在一天時間內完成個人全基因組測序。這意味著基因測序技術有望走進臨床實踐,普通老百姓也能得知自己的基因序列。 但是,這款產品還未獲得FDA(美國食品及藥物管理局)和SFDA(中國國家食品藥品監(jiān)督管理局)的權威認證,其具體作用還有待檢驗。

3 主要功能

  基因測序只是基因檢測的方法之一,其又叫基因譜測序,是國際上公認的一種基因檢測標準。

  基因測序廣為人知的還有針對唐氏綜合征篩查的無創(chuàng)產前基因檢測。只需要孕婦5毫升血,通過化驗血液中甲型胎兒蛋白(AFP)、人類絨毛膜促性腺激素(β-hCG)的濃度,就可以算出胎兒出現(xiàn)唐氏綜合征的危險性。

  最近公眾關注的H7N9,就是中國科學家通過基因測序等技術手段,發(fā)現(xiàn)的一種新型重配禽流感病毒。

  近年間,基因測序從實驗室走入臨床,甚至逐漸成為全球醫(yī)學界熱門的話題。其中一個很重要的原因,是“名人效應”,蘋果公司創(chuàng)始人喬布斯和影星安吉麗娜·朱莉都曾采用基因測序方法希望抵御癌癥的侵襲,朱莉還為此預防性地切除自己的乳房。喬布斯雖然仍因癌癥去世,但他生前接受的全基因測序,已成為很多國家富人追捧的高端體檢服務。

4 應用領域

  英國倫敦大學學院和美國羅格斯大學的聯(lián)合研究團隊,將基因測序技術和超級計算機技術相結合,試圖探索解決這一命題。研究人員把艾滋?。℉IV)蛋白酶分子作為對象,酶在不同人體中形狀略有不同,尤其是在蛋白質活動區(qū),在那里酶完成切片并構成了下一個病毒,進而形成特定的病毒基因序列。如果知道了酶的形狀,就可以找到相應的藥物來阻止這一過程。研究人員通過模擬人體中不同形狀的艾滋病病毒感染的關鍵蛋白質,演示了由計算機優(yōu)化給出的多種艾滋病治療藥物療效的排序清單。英國倫敦大學學院的皮特.柯文尼教授稱:“有可能通過病人的基因組序列,推斷出酶的形狀,構建準確的蛋白質三維結構,篩選匹配藥物,并將結果告訴主治醫(yī)生給出最優(yōu)處方。”目前,研究團隊已采用這一思路,對市場上在用的9種艾滋病治療藥物中的7種進行了排序驗證。

  科學家表示實際工作遠比看起來復雜。目前他們建立的50多個模擬模型,就要配有5000個處理器的計算機不停的計算12-18個小時,還要對計算結果做大量的數(shù)據(jù)分析,才能給出藥物的排序。今天的通用計算機技術很難勝任這樣的工作,樂觀的看,依當前計算機技術發(fā)展速度看,也許十年后真能實現(xiàn)計算機為病人“抓藥”。

5 產生背景

  史蒂夫·喬布斯曾接受過全基因測序

  基因測序,本是一種實驗室研究技術手段,因“名人效應”應用于高端體檢、產前診斷等領域,價格不菲?;驕y序最廣為人知的,是影星安吉麗娜·朱莉通過基因檢測,選擇手術切除乳腺以降低患乳腺癌風險。2011年去世的蘋果公司創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯患癌時,也曾接受過全基因測序。

  基因測序挽救兩兄妹

  1996年,一對雙胞胎出生了,男孩叫諾亞,女孩叫艾麗西斯。然而,他們的行為舉止與別的孩子有所不同。從回到家的那天起,這對雙胞胎就開始腹痛,并且一天要嘔吐好幾次。

  在孩子們兩歲的時候,他們被確診為腦癱。在精心的治療和護理之下,這對雙胞胎的病情似乎得到了控制。然而,5歲半的時候,雙胞胎的病情又開始惡化。女孩艾麗西斯的眼珠開始上翻,手也無法正常下垂;男孩諾亞則是一天24小時地不斷嘔吐。他們甚至無法像正常人一樣走路、說話。

  此后,雙胞胎的病情又幾次反復,一直沒有找到能治愈他們的方法。

  2003年,機緣巧合,這對雙胞胎和他們的哥哥以及父母進行了一次基因測序。經過對比分析,最終發(fā)現(xiàn)雙胞胎致病的罪魁禍首是體內一種還原酶發(fā)生了基因突變。它破壞了產生多巴胺以及其他兩種神經遞質的細胞途徑。

  找到病因后,醫(yī)生立刻做出了精確的治療方案。一個月后,這對雙胞胎被治愈。讓這對雙胞胎重獲健康的,便是來自于生命技術公司的基因測序技術。

  鎖定病變基因

  基因測序雖然并不是個陌生的名詞,但是大家并沒有將它與自己的生活聯(lián)系到一起。實際上,便捷的基因測序對生活品質的提升大有裨益。

  由于成本和技術的原因,現(xiàn)階段對于同一種疾病的基因篩查,不管篩查者屬于高風險還是低風險的人群,他們都選用同一種模式進行篩查。而實際上,應該采用有針對性的篩查方式,高風險的人群多查,低風險的少查。

  而這種針對性的檢測,還能挽救人的生命。首都師范大學生命科學學院許興智告訴記者,如果運用得當,在臨床治療中,將非常有益。利用基因測序的報告,醫(yī)生可以有針對性地對患者進行靶向治療。

  我們可以設想一下,個性化的基因檢測應用后,醫(yī)生可以拿到腫瘤患者的基因。

  本·拉登身份靠基因技術確認

  “除了人類的基因測序,測序儀還有很廣泛的應用。”戴爾·帕特森說,比如醫(yī)療研究、法醫(yī)鑒定、農作物研究、動物健康、食品安全等多個領域,都可以是測序儀大展拳腳的舞臺。

  在抓捕本·拉登時,測序儀就幫上了大忙。美國海軍特種部隊在巴基斯坦首都伊斯蘭堡擊斃了拉登。除了震驚之外,很多民眾好奇美軍是如何確定拉登的身份的。利用生命技術公司提供的基因測序技術,美軍和美國中央情報局首先提取了拉登的DNA,然后再將DNA與來自拉登家人的DNA參照樣本對比,最終確定了拉登的身份。

6 主要問題

  基因測序是把雙刃劍

  基因測序雖然是一種很好的治療手段,但是中國科學院北京基因組研究所教授甄二真表示,目前從應用的角度來說,科學家只確定了極少數(shù)的基因位點與極少疾病的確切關系,也就是說真正可以用于臨床診斷和指導治療的基因檢測并不多。要想真正用基因來診病,還需要時間。[5]

  基因測序就像一把雙刃劍,如果運用得不得法,它也有消極的一面。若全基因的檢測普及,含有基因缺陷的人的信息,一旦落入保險公司或者被測者雇主的手中,將對他的生活產生不良影響。

  而且基因測序并不是個性化治療的唯一基礎,其他還包括基因治療等其他技術基礎。另外,目前確定疾病基因位點的方法很多,相對于測序技術及也有很多同樣便宜和快捷的。更重要的是,對于任何基因測序的設備來說,用于臨床前必須對其可靠性和可重復性做好完備的臨床試驗,并且取得FDA和SFDA的權威認證。

7 法律規(guī)定

  在網上搜索“基因測序”,能看到多家醫(yī)療機構、體檢中心,甚至公司提供的體檢套餐,內容覆蓋腫瘤、高血壓、糖尿病等基因檢測,價格從數(shù)百元到數(shù)萬元不等。

  只需一滴血或一點唾液,就能預測罹患多種疾病,如癌癥或白血病,國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會聯(lián)合發(fā)出通知,要求在相關準入標準、管理規(guī)范出臺以前,任何醫(yī)療機構不得開展基因測序臨床應用;已經開展的,要立即停止。

  “基因測序相關產品和技術已由實驗室研究演變到臨床使用,對此,國務院有關部門高度重視。”國家食品藥品監(jiān)督管理總局和中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會經過調查研究,正在組織相關領域專家論證。

  部委叫停

  2014年2月17晚,國家食藥總局相關負責人坦言,基因測序的臨床應用多出現(xiàn)于醫(yī)療機構和體檢中心的高端體檢,但其使用的基因測序儀及相關診斷試劑和軟件,很多沒有經過醫(yī)療器械的注冊審批。

  北京市健康管理協(xié)會會長杜兵2014年2月17日晚表示,基因測序不在北京市衛(wèi)生行政部門審批準入的醫(yī)療技術項目之列,物價部門也沒有收費標準。

  安全風險

  國家食藥總局2014年2月26日回應基因測序技術“叫停”一事,稱基因測序是基因檢測領域的一項新技術,雖然速度快、成本低,但也因尚未經過監(jiān)管部門的系統(tǒng)評價、準入,尚存安全性、有效性風險。

  國家食藥總局還表示,國內已有多家企業(yè)從事基因測序相關產品的研究,并應用于臨床,還有擴大趨勢,但這些產品無一通過國家對醫(yī)療器械的審評審批和注冊,依法應叫停其臨床使用。兩部委聯(lián)合“叫停”基因測序技術臨床應用引發(fā)輿論關注。

  各國對基因測序多審慎推進

  PCR、生物芯片等基因檢測技術早已在臨床廣泛應用,其臨床使用產品作為醫(yī)療器械,無論在國內外都有批準。國家食藥總局醫(yī)療器械注冊司相關負責人介紹,從2008年至今,我國已陸續(xù)批準多種可用于基因檢測的產品及配套儀器,如遺傳性耳聾基因檢測試劑、人乳頭瘤病毒(HPV)DNA檢測試劑,及臨床使用的與腫瘤個體化用藥相關基因突變檢測相關的多種試劑。

  然而,作為當代基因檢測技術的研究前沿,(第二代)基因測序技術及產品問世以來,各國衛(wèi)生健康和食品藥品監(jiān)管部門對其在臨床醫(yī)學領域的應用和發(fā)展無不關注,但多采取審慎推進態(tài)度。以美國為例,直到2013年11月,美國食品藥品管理局(FDA)才批準首個應用二代測序技術的用于“囊性纖維化疾病”的診斷產品,包括相關的儀器及試劑。同樣,在我國,上述負責人表示,國家尚未批準注冊過基于(第二代)基因測序技術的相關醫(yī)療器械。

  申請注冊需先開展臨床試驗

  基因測序診斷相關產品包括基因測序儀、相關診斷試劑和軟件。國家食藥總局介紹,用于臨床檢測的基因測序儀、診斷軟件產品,應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的相關程序和要求申請注冊;相關體外診斷試劑,可按照《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》申請注冊。上述產品申請審批注冊,還需要先在醫(yī)療機構開展一定樣本數(shù)的臨床試驗,以驗證安全性和有效性。

  為鼓勵醫(yī)療器械的研究和創(chuàng)新,國家食藥總局2014年2月還印發(fā)了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序(試行)》。昨天,國家食藥總局在回應中表示,若申請注冊的基因測序臨床診斷產品符合創(chuàng)新醫(yī)療器械定義,可按照“早期介入、專人負責、科學審批”的原則,在標準不降低、程序不減少的前提下優(yōu)先審評審批,“支持、鼓勵前沿技術和產品在通過安全性、有效性評價的基礎上盡早惠及公眾”。

8 發(fā)展狀況

  國外

  美國由多個財團共同投資組建的某生物高科技產業(yè)公司,一直專注于生物高科技領域的研發(fā)與服務。集團擁有非常雄厚的實力,同時在全美涉足多個領域的發(fā)展。其中一家財團擁有3家電子芯片高科技公司,擁有60多位全美一流的科研人員,擁有13個博士,并有3個諾貝爾獎獲得者;另外的財團一家擁有的能源公司在美國落基山脈地區(qū)的7個州涉足石油的開采開發(fā)貿易;另一家擁有的農業(yè)開發(fā)在美國西部屬于最大的農場之一。

  “21世紀是基因的世紀”。隨著基因技術的不斷突破,個體通過檢測基因來預知自己的未來健康狀況,有針對性地進行保健和治療,顛覆了傳統(tǒng)的健康觀念,幫助人們從被動預防治療走向主動預知健康,這是一次醫(yī)學史上的全新改變。權威調查顯示,基因檢測市場比保健市場更為龐大,未來將達到幾百萬億美元的市場。美國2007年有500萬人接受基因檢測,達到30億美元的市場收益。在英國,基因檢測已經在健康超市出現(xiàn),英美等發(fā)達國家基因檢測就像體檢一樣普及。隨著中國經濟的發(fā)展和基因檢測的教育,估計在中國基因檢測的人群在5%左右,每年至少在300萬人以上,并在逐年遞增,市場空間極其巨大。

  計劃引進應用性產品進入孵化器,將提供實質性的健康干預產品,讓人們獲得最個性化的健康生活方式。

  中國

  第三代人類基因測序關鍵技術取得重要進展

  在人體的基因中,有30億個堿基對,每個人的不同,就是由堿基對排列差異造成的。要想測出它的全部序列,現(xiàn)在的技術最少需要兩三個星期、500萬美元。由東南大學擔綱的第三代人類基因測序關鍵技術研究取得重要進展。

  人類基因組計劃在2003年完成人體全序列的基因測定,但第一代測序方法高昂的時間和經濟成本均令人望而生畏。一代基因測序方法歷時12年、耗資數(shù)十億美元,近兩年迅猛發(fā)展的第二代測序儀讓人類基因組重測序的費用降低到10萬美元以下,測序時間也縮短到6個月。但是,這樣的價格和時間,對于個人用戶來說仍然太高,因而極大地限制了臨床應用和基礎理論研究。

9 首次獲準

  2014年7月3日,中國首次批準第二代基因測序診斷產品作為醫(yī)療器械注冊,用于為孕產婦檢測唐氏綜合征等染色體疾病風險,以避免新生兒出生缺陷。

  國家食藥總局昨日表示,經審查,批準BGISEQ-1000基因測序儀、BGISEQ-100基因測序儀和胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(聯(lián)合探針錨定連接測序法)、胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(半導體測序法)醫(yī)療器械注冊。

  據(jù)介紹,該批產品可通過對孕周12周以上的“高危孕婦”外周血血漿中的游離基因片段進行基因測序,對部分胎兒染色體異常進行無創(chuàng)產前檢查和輔助診斷。

  不久后,35歲以上,或初次血清學篩查證實有“唐氏高危”風險的孕婦,可在醫(yī)院選擇接受無創(chuàng)產前基因檢測,避免“羊水穿刺”、“臍血穿刺”等效率較低、風險較高的產前診斷。


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